Síntesis de nuevos c-nucleosidos: 3-1 4- ó 5-(D-lixo ó D-arabinofuranosil) pirazoles

Description

La síntesis de hidratos de carbono y derivados que posean propiedades de interés biológico (farmacológico) y tecnológico es uno de los objetivos generales de la investigación que se lleva a cabo en este Departamento. Un grupo importante de compuestos de este tipo es el constituido por los C-nucleósidos, que se caracterizan por tener un resto de azúcar unido a través del átomo de carbono anomérico a un átomo de carbono de un heterociclo nitrogenado. El primer C-nucleósido natural que se aisló fue la pseudouridina (I), en 1959, a partir de ácidos ribonucleicos de transferencia (t-RNA), pero posteriormente se han descubierto algunos más, procedentes de cultivos microbianos. Entre estos últimos existen algunos derivados del pirazol, como la pirazomicina (II), la formicina (III) y la formicina B (IV), cuyas propiedades como antibióticos están bien establecidas. La pirazomicina (II), entre otros C-nucleósidos, posee también propiedades antifúngicas, antiviriásicas e incluso antitumorales, dada la analogía estructural que presentan con los N-nucleósidos, a los que pueden sustituir como sustratos frente a enzimas sintetasas. Otros C-nucleósidos isosteros de N-nucleósidos no son naturales. Así, se han sintetizado los compuestos (V), (VI) y (VII), que presentan el resto de β-D-ribofuranosilo unido a la posición 4 de un anillo pirazólico condensando con otro de pirimidina, que presentan notable actividad antileucémica. Una consulta de la bibliografía de los últimos años confirma el interés de numerosos grupos e investigación por la síntesis de nuevos análogos de los C-nucleósidos naturales. Los procedimientos generales de síntesis de C-nucleósidos pueden ser de tres tipos: a) Reacción de un derivado funcionalizado en posición anomérica del azúcar en su forma cíclica con un derivado heterocíclico para formar el enlace C-C "glicosídico". b) Reacción de un derivado funcionalizado de glicosilo con otro compuesto para cerrar el anillo heterocíclico. c) Reacción de un derivado reactivo del azúcar en forma cíclica con otro compuesto, formando el anillo heterocíclico, y posterior anhidrización de la cadena de poliol. En este procedimiento los (alditol-1-il) heterociclos actúan como precursores de C-nucleósidos. En esta Tesis Doctoral se ha aplicado el procedimiento general c) del esquema anterior a la síntesis de nuevos C-nucleósidos del pirazol, cubriéndose los objetivos siguientes: Aplicar a nuevos casos la síntesis de 3-(pentitol-1-il)pirazoles establecida previamente en este Departamento, en la que se parte de hidrazonas de aldohexosas y nitroalquenos; en segundo lugar, desarrollar una modificación de la reacción anterior que permite obtener 5-(pentitol-1-il)-1H-pirazoles, utilizando nitroolefinas de azúcares e hidrazonas de aldehídos sencillos como reactivos, y, por último, establecer condiciones para obtener con buenos rendimientos C-nucleósidos del pirazol a partir de los compuestos anteriores mediante ciclodeshidratación de su cadena pentahidroxipentílica. En esta Memoria, tras esta Introducción (1), se expone la Parte Teórica (2), que se divide en los siguientes apartados: 2.1 Reacciones entre hidrazonas de la D-galactosa y la D-manosa con nitroalquenos. 2.2. Reacciones entre el 3, 4, 5, 6, 7-D-galacio-penta-O-acetil-1,2-didesoxi-1-nitrohept-1-enitol e hidrazonas de aldehídos. 2.3. Anhidrización de (D-galacio- y D-mano-pentitol-1-ul)-pirazoles: Síntesis de (D-lixo y D-arabinofuranosil) pirazoles. A continuación sigue la Parte Experimental (3) y, tras las Conclusiones (4), se dan las referencias bibliográficas (5). CONCLUSIONES: 1. Por reacción entre hidrazona monoalquilsustituidas (metil-, bencil-) y no sustituidas de aldosas (D-galactosa y D-manosa) con nitroalquenos sencillos se obtuvieron 3-penta-hidroxipentilpirazoles carentes de grupo nitro. Las reacciones se mostraron altamente regioselectivas presentando en posición 4 el sustituyente que se encuentra inicialmente sobre el carbono portador del grupo nitro (α) en el nitroalqueno, mientras que el sustituyente del carbono β de este queda en posición 5. 2. Para dar cuenta de la pérdida del grupo nitro y la regioselectividad, así como de la diferencia de reactividad observada respecto a cuando se utilizan como reactivos las fenilhidrazonas análogas, se propone un mecanismo de adición tipo Michael, que comienza con ataque del nitrógeno amínico de la hidrazona sobre el carbono β del nitroalqueno, seguido de la ciclación por ataque del carbono azometínico al portador del grupo nitro (probablemente en su forma aci), con reducción simultánea de este a dihidroxilamino, que se elimina finalmente como ácido hiponitroso y agua. 3. Por acetilación de algunos pentahidroxipentilpirazoles se obtuvieron los correspondientes penta-O-acetil derivados. 4. La degradación de las cadenas poliólicas de esos mismos pentahidroxipentilpirazoles con metaperyodato de sodio conduce a pirazol-3-carbaldehídos, que se oxidan a su vez con óxido de plata húmedo para obtener los correspondientes ácidos pirazol-3-carboxílicos. 5. Por reacción entre el 3, 4, 5, 6, 7-D-galacio-penta-O-acetil-1,2-didesoxi-1-nitrohept-1-enitol e hidrazonas sencillas (alifáticas y aromáticas) de aldehídos alifáticos y aromáticos se obtiene una serie de 5-(D-galacio-penta-acetoxipentil)pirazoles carentes de grupo nitro. En el transcurso de la reacción se detectaron, y en algún caso se aislaron y caracterizaron, aductos tipo Michael intermedios, que apoyan un mecanismo similar al propuesto para las reacciones de hidrazonas de azúcares con nitroalquenos sencillos. 6. De la reacción entre la metilhidrazona del benzaldehído y 1-nitropropeno se aisla y caracteriza, además del 1,5-dimetil-5-fenilpirazol esperado, la N-metil,N-(1-nitroprop-2-il)hidrazona como intermedio de la reacción, confirmándose una vez más la generalidad del mecanismo propuesto. 7. La reacción entre el 3,4,5,6,7-D-galacio-penta-O-acetil-1,2-didesoxi-1-nitrohept-1-enitol y la fenilhidrazona del formaldehído conduce a la formación de 1-fenil-4-(D-galacio-pentaacetoxipentil)pirazol, que presenta orientación invertida respecto al resto de los casos. Se propone un mecanismo similar tipo Michael, pero en que los centros nucleófilos de la hidrazona (nitrógeno amínimo y carbono azometínico) reaccionan en orden inverso: adición inicial del carbono sobre la posición β de la nitroolefina y ciclación posterior por ataque del nitrógeno sobre el carbono del ácido nitrónico intermedio. Esta excepción al comportamiento general se puede explicar por la baja reactividad del nitrógeno en hidrazonas arilsustituidas y por la notable diferencia de congestión estérica ente ambos centros nucleófilos. 8. La reactividad se relaciona con la estructura de las hidrazonas de partida: los sustituyentes donadores de electrones aumentan la densidad electrónica en el sistema y, por tanto la nucleofilia de la hidrazona. 9. Por tratamiento con metóxido de sodio de los nuevos pentaacetoxipentilpirazoles se obtuvieron los correspondientes derivados desacetilados. 10. La anhidrización catalizada por ácido trifluoro-acético de 1-metil-3-(D-galacio-pentitol-1-il)pirazoles conduce a 3-(α-D-lixofuranosil)pirazoles o a mezclas de estos con sus anómeros β. Los análogos de configuración mano conducen a mezclas de 3-(α- y β-D-arabinofuranosil)pirazoles. Los anómeros puros pudieron obtenerse a partir de las mezclas por cromatografía sobre capa fina preparativa. 11. La mayor reactividad frente a la reacción de anhidrización de los sustratos estudiados en esta Tesis respecto de los análogos no sustituidos en el N-1, se puede atribuir a la menor basicidad de los primeros, que a su vez deriva de fenómenos de solvatación. De esta manera, el equilibrio que se propone entre el sustrato protonado en el N-2 y el protonado en el oxígeno del OH-1 podrá estar suficientemente desplazado hacia este último (especie reactiva). 12. A partir del 3-(α-D-lixofuranosil)-1,4-dimetil-5-(p-tolil)pirazol se obtuvieron, por procedimiento convencionales, los tri-O-acetil- y 2', 3'-isopropiliden derivados. 13. Por acetilación de los 3-(D-arabino-furanosil)-1-metilpirazoles se obtuvieron los correspondientes derivados tri-O-acetilados. 14. La anhidrización catalizada por ácido trifluoroacético de 3-anisil-5-(D-galacto-pentitol-1-il) piorazoles conduce a las correspondientes mezclas de 3-anisil-5-(α- y β-lixofuranosil)pirzoles, que se separaron por cromatografía de capa fina preparativa. 15. Por acetilación del 3-anisil-1-metil-5-(α-D-lixofuranosil)pirazol se obtuvo su correspondiente derivado tri-O-acetilado. 16. La anhidrización catalizada por ácido trifluoro-acético de 1-fenil-4-(D-galacio-pentitol-1-il)pirazol da lugar a 4-(β-D-arabinofuranosil)-1-fenilpirazol como único producto de reacción.

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