A genome-wide screen reveals new regulators of the 2-cell-like cell state

Creators: Gupta, Nikhil; Yakhou, Lounis; Albert, Julien Richard; Azogui, Anaelle; Ferry, Laure; Kirsh, Olivier; Miura, Fumihito; Battault, Sarah; Yamaguchi, Kosuke; Laisné, Marthe; Domrane, Cécilia; Bonhomme, Frédéric; Sarkar, Arpita; Delagrange, Marine; Ducos, Bertrand; Cristofari, Gael; Ito, Takashi; Greenberg, Maxim; Defossez, Pierre-Antoine

Others:: Centre épigénétique et destin cellulaire (EDC) ; Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité); Institut Jacques Monod (IJM (UMR_7592)) ; Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité); Kyushu University; Chimie Biologique pour le Vivant / Chemistry for Life Sciences (CNRS - UMR3523 - Chem4Life) ; Institut Pasteur [Paris] (IP)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité); Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (IRCAN) ; Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA); Physique Multi-échelles du vivant ; Laboratoire de physique de l'ENS - ENS Paris (LPENS) ; Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité)-Département de Physique de l'ENS-PSL ; École normale supérieure - Paris (ENS-PSL) ; Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL) ; Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité)-Département de Physique de l'ENS-PSL ; École normale supérieure - Paris (ENS-PSL) ; Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL) ; Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL); ANR-10-INBS-0004,France-BioImaging,Développment d'une infrastructure française distribuée coordonnée(2010); ANR-19-CE12-0030,INTEGER,Analyse intégrée d'un régulateur épigénétique essentiel(2019); ANR-11-LABX-0071,WHO AM I,Determinants de l'Identité : de la molécule à l'individu(2011); ANR-18-IDEX-0001,Université de Paris,Université de Paris(2018); ANR-21-CE12-0015,REMEDY,Régulation des enhancers par la méthylation de l'ADN chez les mammifères(2021); ANR-16-CE12-0020,RETROMET,Rendre unique l'ADN répété ou comment révéler la régulation épigénétique des rétrotransposons L1 dans les cellules somatiques humaines à une résolution inégalée.(2016)

Description

In mammals, only the zygote and blastomeres of the early embryo are totipotent. This totipotency is mirrored in vitro by mouse '2-cell-like cells' (2CLCs), which appear at low frequency in cultures of embryonic stem cells (ESCs). Because totipotency is not completely understood, we carried out a genome-wide CRISPR knockout screen in mouse ESCs, searching for mutants that reactivate the expression of Dazl, a gene expressed in 2CLCs. Here we report the identification of four mutants that reactivate Dazl and a broader 2-cell-like signature: the E3 ubiquitin ligase adaptor SPOP, the Zinc-Finger transcription factor ZBTB14, MCM3AP, a component of the RNA processing complex TREX-2, and the lysine demethylase KDM5C. All four factors function upstream of DPPA2 and DUX, but not via p53. In addition, SPOP binds DPPA2, and KDM5C interacts with ncPRC1.6 and inhibits 2CLC gene expression in a catalytic-independent manner. These results extend our knowledge of totipotency, a key phase of organismal life.

A genome-wide screen reveals new regulators of the 2-cell-like cell state

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