Remodelado ventricular adverso tras reperfusión aguda. Efecto cardioprotector de la Urocortina-2

Description

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en el mundo desarrollado, siendo tres de ellas las más prevalentes para ambos sexos; cardiopatía isquémica (13 % de la mortalidad mundial), ictus (12 %) e hipertensión arterial (2 %) (Virani et al., 2020). La primera de ellas, la cardiopatía isquémica es una enfermedad provocada por una disminución del flujo sanguíneo al territorio miocárdico. Esta disminución del suministro a través de la arteria coronaria suele ser debida principalmente a la presencia de placas ateroescleróticas y a su trombosis (Varela et al., 2020). La expresión clínica de esta patología es el Infarto Agudo de Miocardio (IAM) cuya acción terapéutica más efectiva para reducir el daño y el tamaño de la zona infartada es la reperfusión temprana usando un procedimiento de Intervención Coronaria Percutánea (ICP) o mediante terapia trombolítica. Sin embargo, a pesar de las significativas mejorías que ha aportado la ICP, el 20-30 % de los pacientes sufren un Remodelado Cardiaco Adverso (RCA) produciendo cambios en la geometría, el volumen y la función del ventrículo izquierdo, lo que condiciona con el tiempo la aparición de Insuficiencia Cardiaca (IC), siendo ésta un trastorno progresivo y letal responsable de la muerte del 50 % de los pacientes a los 5 años tras el diagnóstico del mismo (Segovia Cubero et al., 2004). La afección del miocardio por la revascularización es conocida como síndrome de Isquemia/Reperfusión (I/R), desencadenando un complejo proceso de RCA donde se ven involucrados diferentes mecanismos; como alteraciones en la vía β-adrenérgica, la desregulación de la homeostasis del Ca2+, la muerte celular, la regulación post-transcripcional o la inflamación (Yellon and Hausenloy, 2007). Y aunque con el paso del tiempo se actualizan los conocimientos, la revascularización temprana sigue siendo insuficiente como tratamiento y es necesaria la búsqueda de otras estrategias de cardioprotección. Por eso, este trabajo ha estudiado la eficacia de la Urocortina-2 (Ucn-2) como potencial tratamiento cardioprotector. Primero, nos centramos en la regulación post-transcripcional de la Ucn-2. Se analizó un amplio abanico de microRNAs (miRNAs) siendo seis los que se veían incrementados por el proceso de I/R y disminuidos con la Ucn-2. Sin embargo, sólo el miR-29a acabó siendo clave en la apoptosis y fibrosis cardiaca. En segundo lugar, se estudió la entrada capacitativa de Ca2+ o SOCE (Store Operated Calcium Entry). La cual regula la entrada de calcio extracelular por el vaciamiento de los depósitos intracelulares del Retículo Sarcoplásmico (RS). En este proceso participan los canales denominados SOCC (Store Operated Calcium Channels) y este estudio se centró en Orai1 y TRPC5. La Ucn-2, disminuía la expresión e interacción de estos canales, así como la SOCE exacerbada por la I/R. Finalmente, se estudió la regulación de Orai1 y TRPC5 por el factor de transcripción CREB. Por primera vez se describió una vía de señalización mediada por Orai1 que implicaba a la adenilato ciclasa 8 (AC8), CREB y la expresión de canales SOCC en células cardiacas.

Abstract

Cardiovascular diseases are the main cause of death in the first world. Being three of them the most prevalent for both sexes; ischemic heart disease (13 % of world mortality), stroke (12 %) and hypertension (2 %) (Virani et al., 2020). Ischemic heart disease is caused by a decrease in blood flow in the myocardial territory. Mainly, this decrease is due to acute alterations such as the presence of atherosclerotic plaques or thrombosis (Varela et al., 2020). The clinical manifestation par excellence of this pathology is Acute Myocardial Infarction (AMI). The most effective therapeutic action to reduce the damage and size of the infarct area is reperfusion using a Percutaneous Coronary Intervention (PCI) and thrombolytic therapy. Despite the benefits of ICP, 20-30 % of patients underwent Adverse Cardiac Remodeling (ACR) and in the last period Heart Failure (HF). This disease is responsible for the death of the 50 % of the patients 5 years after diagnosis (Segovia Cubero et al., 2004). The affection of the myocardium due to revascularization is known as Ischemia/Reperfusion syndrome (I/R). It is a complex process of ACR where different mechanisms are involved; such as deregulation of β-adrenergic signaling pathway, deregulation of Ca2+ homeostasis, cell death, post-transcriptional regulation or inflammation (Yellon and Hausenloy, 2007). Above all, early revascularization remains insufficient as a treatment and it is necessary to search new cardioprotective strategies. For this reason, this work has studied the effect of Urocortin-2 (Ucn-2) as a potential cardioprotective treatment. Firstly, we had been focus on the post-transcriptional regulation of Ucn-2. We examined a wide range of microRNAs (miRNAs). Six of them were increased by I/R process and decreased by the administration of Ucn-2. However, only miR-29a showed a key role in apoptosis and cardiac fibrosis. Secondly, we studied the Store Operated Calcium Entry (SOCE) which regulates the entry of extracellular calcium due to the emptying of intracellular deposits of the Sarcoplasmic Reticulum (SR). The SOCC (Store Operated Calcium Channels) which we had studied were: Orai1 and TRPC5. Thus, we discovered that the Ucn-2, decreased the expression and interaction of these channels and decreased the exacerbated SOCE response which appeared with I/R. Finally, we studied the regulation of Orai1 and TRPC5 mediated by the nuclear transcription factor CREB. For the first time, we described a new intracellular pathway mediated by Orai1, implying the adenylyl cyclase 8 (AC8), CREB and SOCC expression in cardiac cells.

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