VEGFC negatively regulates the growth and aggressiveness of medulloblastoma cells

Description

Medulloblastoma (MB), the most common brain pediatric tumor, is a pathology composed of four molecular subgroups. Despite a multimodal treatment, 30% of the patients eventually relapse, with the fatal appearance of metastases within 5 years. The major actors of meta-static dissemination are the lymphatic vessel growth factor, VEGFC, and its receptors/co-receptors. Here, we show that VEGFC is inversely correlated to cell aggressiveness. Indeed, VEGFC decreases MB cell proliferation and migration, and their ability to form pseudo-vessel in vitro. Irradiation resistant-cells, which present high levels of VEGFC, lose the ability to migrate and to form vessel-like structures. Thus, irradiation reduces MB cell aggressiveness via a VEGFC-dependent process. Cells intrinsically or ectopically overexpressing VEGFC and irradiation-resistant cells form smaller experimental tumors in nude mice. Opposite to the common dogma, our results give strong arguments in favor of VEGFC as a negative regulator of MB growth.

Abstract (French)

Le médulloblastome (MB), la tumeur pédiatrique maligne cérébrale la plus courante, est une pathologie composée de quatre sous-groupes moléculaires. Malgré un traitement multimodal, 30% des patients rechutent finalement, avec l'apparition fatale de métastases dans les 5 ans. Les principaux acteurs de la dissémination métastatique sont le facteur de croissance des vaisseaux lymphatiques, le VEGFC, et ses récepteurs / co-récepteurs. Ici, nous montrons que le VEGFC est inversement corrélé à l'agressivité cellulaire. En effet, le VEGFC diminue la prolifération et la migration des cellules MB, ainsi que leur capacité à former des pseudo-vaisseaux in vitro. Les cellules résistantes à l'irradiation, qui présentent des niveaux élevés de VEGFC, perdent la capacité de migrer et de former des structures de type « vaisseaux ». Ainsi, l'irradiation réduit l'agressivité des cellules MB via un processus dépendant du VEGFC. Les cellules surexprimant le VEGFC de façon intrinsèque ou ectopique et les cellules résistantes à l'irradiation forment des tumeurs expérimentales plus petites chez la souris nude. Contrairement au dogme commun, nos résultats donnent de solides arguments en faveur du rôle de régulateur négatif du VEGFC sur la croissance du MB.

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