Computer modelling for toxicology assessment

Description

This thesis proposes a new framework and a software environment, ToxBioNet, dedicated to toxicology. Toxicology aims at studying the adverse effects of exogenous chemicals on organisms. The molecular mechanisms by which an adverse effect occurs is called a toxicity pathway. As toxicity pathways are mainly metabolic pathways, reasoning about toxicity would involve frameworks using metabolic network models. However, these frameworks are usually rule-based and focus on describing chemical reactions, only depicting equilibria as results of competing rule kinetics. As equilibria are kept implicit, inferring a possible toxic disruption in these equilibria from the modelled chemical reactions requires a fine understanding of reaction dynamics, hindering the identification of possible toxicity pathways. Paradoxically, these toxicity pathways are based on a succession of very abstract (coarse grained) events. To reduce this mismatch, we developed a formal framework structured into three layers that makes equilibria first-class citizens. The first layer contains rules describing qualitative equilibrium changes and establishing a raw behaviour of the system. These dynamics, namely the chaining of rules, can be controlled through a second layer composed of constraints expressed in the extended temporal logic SE-LTL. When known pathways of toxicity are present in the model, a third layer based on inference rules allows for their detection through the construction of a proof tree. We show the relevance of this framework thanks to a real size example of endocrine disruption of the thyroid hormone system.

Abstract (French)

Cette thèse propose un nouveau cadre de modélisation ainsi qu'un nouvel environnement logiciel, ToxBioNet, dédiés à la toxicologie. La toxicologie se définit comme l'étude des effets adverses d'une substance chimique sur un organisme. Les mécanismes moléculaires aboutissant à ces effets sont appelés voies de toxicité et impliquent fréquemment les voies métaboliques. Les cadres de modélisation basés sur des réseaux métaboliques semblent donc tout indiqués pour identifier ces voies de toxicité. Cependant, ces formalismes utilisent le plus souvent des règles pour décrire des réactions chimiques, ne déduisant les changements d'équilibre du système qu'indirectement, à partir de la cinétique des réactions. Les changements d'équilibre étant implicites, identifier une perturbation toxique résultant de ces changements requiert alors une connaissance fine de la dynamique de chaque réaction du système alors que paradoxalement, les voies de toxicité se basent sur des évènements bien plus abstraits. Pour résoudre ce paradoxe, nous avons développé un cadre de modélisation formel multicouches afin de manipuler explicitement les équilibres du système. La première couche contient des règles décrivant qualitativement les changements d'équilibre du système, établissant ainsi sa dynamique. Cette dynamique peut être modulée par la seconde couche composée de contraintes exprimées via SE-LTL. Lorsque le système contient des voies toxicité connues, une troisième couche composée de règles d'inférence permet leur détection via la construction d'un arbre de preuve. La pertinence de ce formalisme est testée via un exemple à taille réelle de perturbation endocrinienne du système thyroïdien.

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