Clonal selection in therapy-related myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia under azacitidine treatment

Description

Introduction: Therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia (t-MDS/AML) are defined as complications of previous cytotoxic therapy. Azacitidine (AZA), a hypomethylating agent, has showed activity in t-MDS/AML.
Objectives: We evaluated the clonal dynamics of AZA treated t-MDS/AML.
Methods: We collected bone marrow samples, at diagnosis and during treatment, from AZA-treated t-MDS/AML patients. NGS on 19 myeloid genes was performed and candidate mutations with a variant allele frequency >5 % were selected.
Results: 7 t-AML and 12 t-MDS were included with median age of 71 (56-82) years old, median number of AZA cycles of 6 (1-15) and median overall survival (OS) of 14 (3-29) months. We observed correlation between AZA response and clonal selection. Decrease of TP53 mutated clone was correlated with response to AZA, confirming AZA efficacy in this subgroup. In some patients, emergence of mutations was correlated with progression or relapse without impact on OS. Clones with mutations in genes for DNA methylation regulation frequently occurred with other mutations and remained stable during AZA treatment, independent of AZA response.
Conclusion: We confirmed the molecular complexity of t-MNs and that the follow-up of clonal selection during AZA treatment could be useful to define treatment combination

Abstract (French)

Introduction : les syndromes myélodysplasiques et les leucémies aigues myéloides secondaires à un traitement cytotoxique (SMD/LAM-t) sont définis comme des complications survenant après un traitement cytotoxique. L'azacitidine (Aza), un agent hypométhylant a montré une efficacité dans leur traitement. Nous avons étudié l'évolution clonale chez des patients atteints de SMD/LAM-t traités par Aza.
Méthodes : nous avons collecté des échantillons médullaires au diagnostic et sous traitement, de patients atteints de SMD/LAM-t sous Aza et réalisé un séquençage par NGS de 19 gênes.
Résultats : 7 SMD-t et 12 LAM-t étaient inclus avec un âge médian de 71ans, un nombre médian de cycle d'AZA de 6 et une survie globale médiane de 14 mois. Nous avons évalué l'évolution clonale en fonction de la réponse à l'AZA. Nous observions une corrélation entre la disparition des clones TP53 et la réponse à l'AZA. Les clones présentant des mutations impliquées dans la méthylation de l'ADN étaient fréquemment associés avec d'autre mutations et demeuraient stable sous AZA, de façon indépendante à la réponse au traitement.
Conclusion : nous avons confirmé la complexité moléculaire des SMD/LAM-t. Le suivi de l'évolution clonale sous AZA pourrait guider les combinaisons thérapeutiques dans le futur.

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