La substancia negra pars compacta del mono ardilla y el sistema nigro-estriado

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El estudio de la relación entre las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y las neuronas del estriado (núcleo caudado y putamen) constituyen un tema de gran interés desde el mismo momento en que la patogénesis de la enfermedad de Parkinson fue asociada a la degeneración de las neuronas dopaminérgicaas del complejo nigral. Hoy se sabe que grupos diferentes de neuronas dopaminérgicas se encuentran afectados en distintas entidades nosológicas. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson de carácter idiopático, así como en otros síndromes parkinsonianos, incluyendo el parkinsonismo inducido por los metabolitos del tóxico 1-metil, 4-fenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), la vía nigroestriada está mucho más afectada que la vía o sistema mesolímbico. Existen además otras neuroas dañadas en estos desórdenes parkinsonianos, incluyendo a neuronas del locus coeruleus y región pedunculopontina. Sin embargo, en estos dos síndromes mencionados la afectación neuronal más consistente y severa corresponde al propio complejo nigral. La implicación de estos patrones de degeneración se traduce en que los profundos déficits en el movimiento voluntario y otras actividades motoras, característicos del parkinsonismo, son probable y específicamente atribuibles a disfunciones de la inervación nigroestriada. Por lo tanto, el análisis e las relaciones funcionales entre estas neuronas dopaminérgicas y el estriado contribuirá a esclarecer los puntos de vista actuales sobre como el procesamiento de la información que llega y que sale del estriado afecta en último término al control del comportamiento moto voluntario. Con el estudio de las conexiones nigroestriadas en el mono esperamos poder contribuir a dilucidar las relaciones neuroanatómicas que en condiciones de normalidad ligan a estas estructuras encefálicas asociadas íntimamente a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. El análisis de las relaciones funciones existentes entre las neuronas dopaminérgicas del complejo nigral y el estriado, es esencial para contribuir a esclarecer los puntos de vista actuales sobre como el procesamiento de la información que llega y que sale del estriado afecta en último término al control del comportamiento voluntario motor. La substancia negra pars compacta, que equivale al grupo dopaminérgico mesencefálico A9, constituye junto al grupo A8, el origen principal del Sistema nigro-estriado que inerva al núcleo caudado y al putamen. Esta región del complejo nigral, se ha asociado clásicamente a la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. En la substancia negra pars compacta del mono ardilla (Saimiri sciureus) y utilizando la técnica de la acetilcolinesterasa (AChE), se ha descrito una compartimentación histoquímica caracterizada por la existencia de un mosaico de zonas de relativamente alta o baja actividad acetilcolinesterásica, que recuerdan a la subdivisión del estriado en estriosomas, pobres en AChE, y matriz extraestrisómica, rica en AChE. Para tratar de estudiar la posible relación de estos compartimentos nigrales con la distribución de las neuronas de proyección nigro-estriada, realizamos inyecciones de HRP-WGA en el núcleo caudado o en el putamen en un total de 11 animales, en cinco de los cuales se procedió a efectuar depósitos del trazador en ambos hemisferios cerebrales. En dos de los casos se procedió a utilizar un segundo trazador (Fluoruro-Gold), realizando inyecciones de uno de ellos en el núcleo caudado y del otro trazador en el putamen del mismo hemisferio, con objeto de comprobar si existen neuronas nigrales que envían colaterales axónicas a amabas estructuras. Utilizando las correspondientes técnicas se detectó el marcaje neuronal en la substancia negra provocado por ambos trazadores, y se estudió la localización de las neuronas marcadas en relación con: a) secciones procesadas para poner de manifiesto la inmunorreactividad frente a la enzima de síntesis catecolaminérgica tirosina hidroxilasa, que nos marca los límites de la pars compacta y b) secciones sometidas a la técnica de la acetilcolinestarasa, para objetivar la compartimentación histoquímica de la substancia negra pars compacta. Los resultados obtenidos muestran que no se produjo doble marcjaa de neuronas en la pars compacta, confirmando hallazgos de otros autores respecto a que en la pars compacta de la sustancia negra existen grupos segregados e interdigitados de neuronas que proyectan respectiva e independientemente al núcleo caudado o al putamen. La existencia de estos grupos neuronales separados nos hizo plantearnos la hipótesis de que esta segregación neuronal fuera la responsable de la compartimentación histoquímica detectada mediante la técnica de la AChE. Desestimamos esta hipótesis al observar simultáneamente neuronas de proyección al núcleo caudado y al putamen. Sin olvidar que la compartimentación observable en la pars compacta pudiera deberse a los sistemas de proyecciones aferentes a la substancia negra (principalmente al estrío-nigral y al tegmento-nigral) o incluso a la liberación de AChE por las dendritas de las neuronas de proyección nigro-estriada o por interneuoronas acetilcolinesterásicas de la substancia negra, barajamos también la hipótesis de que el marcaje neuronal en la substancia negra obedezca exclusivamente a razones topográficas. La topografía del sistema de proyección nigro-estriado si bien existe obviamente, tampoco explica el porqué si analizamos por ejemplo las expansiones ventrales de la pars compacta que protuyen en la pars reticulata y que se caracterizan por su pobreza relativa en AChE, en unos casos poseen neuronas marcadas en su interior, mientras en otros casos las neuronas marcadas se localizan en las proximidades. Finalmente se plantea la hipótesis, tan atractiva como difícil de demostrar con los datos presentes, de que la compartimentación histoquímica de la pars compacta de la substancia negra esté relacionada con la subdivisión del estriado en estriosomas-matriz. Si bien en nuestros casos, presumiblemente todas las inyecciones han afectado a ambos compartimentos estriatales por igual, y por tanto sólo con ellos no podemos confirmar o rebatir esta hipótesis, existen sin embargo indicios en la literatura de que esta relación podría darse: 1) en el gato, la principal zona de la pars compacta que proyecta a los estriosomas corresponde asimismo a una zona detectable por su bajo contenido en AChE; 2) inyecciones de un trazador anterógrado depositado en las expansiones ventrales pobres en AChE de la pars compacta del mono ardilla provocaron un marcaje fibrilar predominantes a nivel del sistema estriosómico. Para finalizar se discuten nuestros hallazgos en un contexto funcional destacando la importancia de la existencia de canales de información en los ganglios basales con vistas a posibilidades más eficaces en el tratamiento de los desórdenes que afectan al sistema extrapiramidal, emitiendo las oportunas conclusiones. CONCLUSIONES 1. Al analizar el complejo migral del mono ardilla mediante la técnica de la acetilcolinesterasa, mientras los grupos dopaminérgicos A8 y A10, y la pars reticulata de la substancia negra muestran una actividad acetilcolinesterasica homogénea y relativamente alta, la pars compacta constituye un mosaico de zonas ricas y pobres en actividad enzimática, a nivel del neuropilo y de los somas neuronales. En nuestros casos se detectaron neuronas marcadas de proyección nigro-estriada en todos los compartimentos histoquímicos descritos de la substancia negra pars compacta. 2. Si bien la metodología empleada no permite confirmarlo, nuestros datos apoyan la existencia de una subpoblación neuronal no dopaminergica, localizada en la pars reticulata y que contribuiría a la inervación del estriado. 3. Entre la substancia negra pars compacta y el estriado considerado en conjunto (núcleo caudado y putamen), es evidente una inversión dorsoventral de las coordenadas topográficas de proyección nigro-estriada, igualmente en determinados niveles, como las expansiones ventrales de la pars compacta, se mantiene la topografía en sentido medio-lateral. La topografía por si misma sin embargo, no explica la particular distribución de neuronas marcadas en nuestros experimentos en relación con la compartimentación histoquímica de la substancia negra. 4. Confirmamos la segregación y a veces interdigitación de los de los grupos neuronales nigrales que proyectan al núcleo caudado y los que proyectan al putamen. Esta misma circunstancia se da también en las neuronas del área tegmental ventral y área retrorrubral (grupo dopaminergico A8). 5. Descartamo que la segregación existente entre grupos neuronales que proyectan al núcleo caudado y grupos de proyección nigro-putaminal sea la responsable exclusiva de la compartimentación histoquímica de la substancia negra pars compacta. Por otra parte, la segregación neuronal igualmente existe a nivel de los grupos A8 y A10, donde se observa una actividad acetilcolinesterasica relativamente alta y homogénea. 6. El área tegmental ventral proyecta en el mono ardilla a la porción ventral del estriado. El grupo A8, como la propia pars compacta de la substancia negra, contribuye a la inervación de la totalidad del núcleo caudado y putamen. 7. En la substancia negra pars compacta, sobre todo a nivel rostral, las neuronas de proyección nigro-caudada ocupan una posición ventral respecto a las neuronas que proyectan al putamen. 8. El núcleo caudado parece recibir más proyecciones que el putamen desde las neuronas de la mitad rostral de la substancia negra pars compacta y viceversa. 9. De acuerdo a las proyecciones que reciben las porciones dorsolaterales o dorsales del núcleo caudado y putamen, apoyamos la tesis de la especialización funcional de estas regiones estriatales. 10. Basados en nuestros datos y en la literatura sugerimos que, la compartimentación acetilcolinesterasica de la substancia negra podría estar relacionada con la subdivisión estriosomica del estriado y/o con otro tipo de compartimentación adicional, como la detectada en la matriz extraestriosomica. 11. Lo manifestado en el punto anterior no excluye a los sistemas de proyección aferente a la substancia negra. La investigación de estas conexiones, así como de la liberación enzimática por las propias neuronas nigrales contribuirá a dilucidar la participación de los mismos en la compartimentación histoquímica de la substancia negra pars compacta. 12. La existencia de canales especializados de información en los ganglios basales puede tener una importante repercusión en el tratamiento de los desordenes extrapiramidales. 13. A nuestro entender, el fluoro-gold es el trazador de elección para ser utilizado en conjunción con la HRP-WGA para estudios de doble marcaje neuronal, ofreciendo esta asociación grandes ventajas sobre los métodos clásicos de asociación de dos trazadores fluorescentes. Comparativamente e inyectando la misma cantidad de de trazador el fluoro-gold parece marcar un menor número de neuronas que la HRP-WGA.

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