recherche et développement Du diabète au mélanome : découverte d'une famille de molécules actives aux pouvoirs surprenants

Le traitement du mélanome a considérablement progressé au cours de la dernière décennie, avec le développe-ment de thérapies ciblées et d'immunothérapies pour réactiver l'immunité antitumorale. Malheureusement, plus de 50 % des patients sont actuellement en échec thérapeutique, notamment à cause de l'apparition de résistances aux traitements. L'identification de nouveaux agents thérapeutiques ayant un mode d'action original est d'un très grand intérêt pour contourner ces phénomènes de résistance. En s'inspirant de la structure d'un principe actif anti-diabétique, nous avons identifié de nouvelles molécules actives contre les cellules de mélanome humain. HA15, le représentant de cette nouvelle classe, agit en augmentant l'état de stress inhérent des cellules cancéreuses pour les pousser au suicide. Les cellules saines, qui supportent ce stress, ne sont pas affectées. HA15 est actif in vitro et in vivo sur des mélanomes sensibles et résistants, ainsi que sur des cellules d'autres cancers. Il constitue un prototype intéressant pour des applications thérapeutiques chez l'homme. Mots-clés Chimie médicinale, chemobiologie, drug design, synthèse organique, mélanome, mécanisme d'action. Abstract HA15, a new molecule which pushes cancer cells to the suicide. From diabetes to melanoma: discovery of a family of active molecules with surprising abilities The treatment of melanoma has considerably advanced over the last decade, with the development of targeted therapies and immunotherapies to reactivate antitumor immune response. Unfortunately, more than 50% of patients are currently undergoing treatment failure, particularly due to the development of resistance to developed treatments. The identification of new therapeutic agents, particularly using novel modes of action, is highly desirable to circumvent these resistance phenomena. Based on the structure of an old antidiabetic drug, we have identified new active molecules against human melanoma cells. HA15, the lead compound of this new class, acts by increasing the inherent stress of cancer cells leading them to suicide. Healthy cells, which manage this stress, are not affected. We also demonstrated the efficacy of HA15 in vitro and in vivo by eradicating both sensitive and resistant melanoma cells. HA15 represents a prototype, which could be applied for treatment of patients with metastatic melanoma.