Topological analysis of the tumour microenvironment to study Neuroblastoma

Description

Los tumores sólidos y su microambiente tumoral (TME) pueden ser vistos como redes complejas cuyos elementos están en constante estrés físico. Todos los elementos del TME, incluidas células tumorales, células del estroma, células inmunes y células troncales, vasos sanguíneos o linfáticos, fibras nerviosas y componentes de la matriz extracelular, pertenecen a una maquinaria molecular y celular de tensión-compresión altamente equilibrada. A través de señales mecánicas, cada elemento podría afectar su entorno modulando el crecimiento tumoral y la migración. El análisis de estas interacciones complejas y la comprensión de la organización estructural de un tumor requiere la colaboración de diferentes disciplinas. En esta tesis, nos centramos en un tumor sólido particular: el neuroblastoma, un cáncer considerado como 'raro', que se origina durante el desarrollo del embrión. Aplicando herramientas computacionales y matemáticas, analizamos la topología de la vitronectina, una glicoproteína de la matriz extracelular, en tumores de neuroblastoma. La vitronectina tiene un interés particular en la biología tumoral, ya que está asociada con migración celular, angiogénesis y degradación de la propia matriz. Aún así, su papel en el neuroblastoma no está claro. En este trabajo, estudiamos la organización de la vitronectina dentro del microambiente tumoral, considerando el pronóstico del paciente con neuroblastoma y su agresividad tumoral. Combinando la teoría de gráficos y el análisis de imagen, caracterizamos las imágenes histopatológicas tomadas de una muestra humana, mediante el análisis de diferentes características topológicas que capturan la organización de la vitronectina. Mediante análisis estadísticos, encontramos que dos características topológicas (número de Euler y 'ramificación'), relacionadas con la organización de la vitronectina existente dentro y alrededor de las células (territorial), se correlacionan con el grupo de pre-estratificación de riesgo y la inestabilidad genética del paciente. En consecuencia, interpretamos que una gran cantidad de VN, sintetizada recientemente, crearía una especia de 'caminos' para ayudar a los neuroblastos malignos a invadir otros órganos, que a su vez cambiarían dramáticamente la constitución y la mecánica de la matriz extracelular, aumentando la agresividad del tumor y empeorando el pronóstico del paciente. Futuros estudios serán requeridos para evaluar el verdadero potencial de la vitronectina como una diana terapéutica del neuroblastoma a largo plazo.

Abstract

Solid tumours and their tumour microenvironment (TME) can be considered as complex networks whose elements are in constant physical stress. All the elements of the TME, including tumour cells, stromal cells, immune and stem cells, blood/lymphatic vessels, nerve fibers and extracellular matrix components, belong to a highly balanced compressiontension molecular and cellular structure. Through mechanical signals, each element could affect its surroundings modulating tumour growth and migration. The analysis of these complex interactions and the understanding of the structural organization of a tumour requires the collaboration of different disciplines. In this thesis, we focus on a particular solid tumour: Neuroblastoma, a rare type of cancer, originated during the embryo development. We apply computational and mathematical tools to analyse the topology of vitronectin, a glycoprotein of the extracellular matrix, in neuroblastoma tumours. Vitronectin has a particular interest in tumour biology where it is associated with cell migration, angiogenesis, and matrix degradation. Still, its role in Neuroblastoma is not clear. Here, we study the organization of vitronectin within the TME considering Neuroblastoma patient prognosis and tumoral aggressiveness. Combing graph theory and image analysis, we characterize histopathological images taken, from a human sample, by analysing different topological features that capture the organizational cues of vitronectin. By means of statistical analyses, we find that two topological features (Euler number and branching), related to the organization of the existing vitronectin within and surrounding the cells (territorial), correlates with risk pre-stratification group and genetic instability criterion. We interpret that a large amount of recently synthesized VN would create tracks to aid malignant neuroblasts to invade other organs, pinpointed by both topological features, which in turn would change, dramatically, the constitution and mechanics of the extracellular matrix, increasing tumour aggressiveness and worsen patient outcomes. Further studies will be required to assess the true potential of vitronectin as a future therapeutic target of neuroblastoma.

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