Published February 5, 2021
| Version v1
Journal article
Plk1, upregulated by HIF-2, mediates metastasis and drug resistance of clear cell renal cell carcinoma
Creators
- Dufies, Maeva
- Verbiest, Annelies
- Cooley, Lindsay
- Ndiaye, Papa
- He, Xingkang
- Nottet, Nicolas
- Souleyreau, Wilfried
- Hagege, Anais
- Torrino, Stephanie
- Parola, Julien
- Giuliano, Sandy
- Borchiellini, Delphine
- Schiappa, Renaud
- Mograbi, Baharia
- Zucman-Rossi, Jessica
- Bensalah, Karim
- Ravaud, Alain
- Auberger, Patrick
- Bikfalvi, Andréas
- Chamorey, Emmanuel
- Rioux-Leclercq, Nathalie
- Mazure, Nathalie M
- Beuselinck, Benoit
- Cao, Yihai
- Bernhard, Jean
- Ambrosetti, Damien
- Pagès, Gilles
Contributors
Others:
- Centre Scientifique de Monaco (CSM)
- Laboratoire International Associé Réponse des Organismes et Populations face au Stress Environnemental - Université Côte d'Azur - Centre Scientifique de Monaco (LIA ROPSE) ; Université Côte d'Azur - Centre Scientifique de Monaco
- University Hospitals Leuven [Leuven]
- Catholic University of Leuven - Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven)
- Laboratoire Angiogenèse et Micro-environnement des Cancers (LAMC) ; Université Sciences et Technologies - Bordeaux 1 (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
- Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement (IRCAN) ; Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS) ; COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA)
- Centre de Lutte contre le Cancer Antoine Lacassagne [Nice] (UNICANCER/CAL) ; UNICANCER-Université Côte d'Azur (UCA)
- Karolinska Institutet [Stockholm]
- Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M) ; Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS) ; COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Côte d'Azur (UCA)
- Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC) ; Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS) ; COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA)
- Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)) ; École pratique des hautes études (EPHE) ; Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université Paris Cité (UPCité)
- CHU Pontchaillou [Rennes]
- CHU Bordeaux [Bordeaux]
- Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)
- Hôpital Pasteur [Nice] (CHU)
Description
Polo-like kinase 1 (Plk1) expression is inversely correlated with survival advantages in many cancers. However, molecular mechanisms that underlie Plk1 expression are poorly understood. Here, we uncover a hypoxia-regulated mechanism of Plk1-mediated cancer metastasis and drug resistance. We demonstrated that a HIF-2-dependent regulatory pathway drives Plk1 expression in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Mechanistically, HIF-2 transcriptionally targets the hypoxia response element of the Plk1 promoter. In ccRCC patients, high expression of Plk1 was correlated to poor disease-free survival and overall survival. Lossof-function of Plk1 in vivo markedly attenuated ccRCC growth and metastasis. High Plk1 expression conferred a resistant phenotype of ccRCC to targeted therapeutics such as sunitinib, in vitro, in vivo, and in metastatic ccRCC patients. Importantly, high Plk1 expression was defined in a subpopulation of ccRCC patients that are refractory to current therapies. Hence, we propose a therapeutic paradigm for improving outcomes of ccRCC patients.
Abstract
International audienceAdditional details
Identifiers
- URL
- https://hal.science/hal-03440087
- URN
- urn:oai:HAL:hal-03440087v1