Correlazione dei livelli sierici di IL-21 con autoanticorpi IgA anti -tTG e danno mucosale in pazienti affetti da malattia celiaca

Description

Numerose patologie pur sviluppandosi in assenza di una minaccia esterna come per esempio un'infezione, esposizione a tossine o predisposizione per la formazione di tumori, tendono a sviluppare una condizione infiammatoria e un danno specifico a livello tissutale con conseguente attivazione del sistema immunitario. Tali condizioni mostrano l'attivazione del sistema immunitario innato e un eccesso di mediatori infiammatori, ma nessuna evidenza di una risposta immunitaria antigene-specifica. In alternativa, ci sono malattie caratterizzate da un'attivazione della risposta immunitaria adattativa con linfociti T e B che rispondono all'autoantigene in assenza di qualsiasi aggressione microbica o invasione tumorale rilevabile; queste patologie costituiscono la stragrande maggioranza delle malattie considerate di origine autoimmune. Attualmente sono state identificate circa 80 malattie di natura autoimmune che colpiscono il 5,7% della popolazione anche se dagli ultimi dati emersi in letteratura, la loro incidenza è in aumento. Si definisce patologia autoimmune, quella condizione in cui il danno tissutale è causato dalla reattività delle cellule T o degli anticorpi reattivi verso antigeni propri. In alcuni casi, si presume che una malattia sia di origine autoimmune solo perché i linfociti B e T sono presenti nel tessuto colpito. I modelli animali per lo studio di queste patologie, sono stati estremamente utili per aiutare a comprendere sia i meccanismi che guidano l'insorgenza della malattia che quelli della patogenesi. Due sono gli elementi importanti per comprendere l'alta frequenza delle malattie autoimmunitarie: in primo luogo, l'autoreattività. Infatti, il repertorio dei linfociti immunocompetenti che fornisce l'immunità protettiva è selezionato in base all'autoreattività. La regolazione dell'autoreattività aiuta a modellare il sistema immunitario in modo che essa non diventi associabile al danno tissutale, questo richiede una vigilanza costante. Il sistema immunitario mantiene un equilibrio precario tra i due: una risposta troppo scarsa porta a un potenziale non riconoscimento del "pericolo", mentre una risposta sovraespressa può potenzialmente portare all'autoreattività. In secondo luogo, esiste una predisposizione genetica all'autoimmunità e aspetti di questa predisposizione possono essere simili per molte malattie autoimmuni differenti. La malattia autoimmune quindi non richiede solo autoreattività, ma può anche essere influenzata dalla vulnerabilità genetica dell'organo bersaglio. Alcuni dei recenti studi sulle basi genetiche dell'autoimmunità mostrano che i fattori genetici che regolano la vulnerabilità di organi specifici sono distinti da quelli che regolano l'autoreattività. Pertanto, gli individui possono condividere percorsi che promuovono l'autoreattività, ma presenti con diverse malattie autoimmuni. La celiachia (CD) per esempio è una malattia sistemica immuno-mediata indotta dalla presenza del glutine in soggetti geneticamente predisposti, caratterizzata da una reazione autoimmune contro la transglutaminasi tissutale (tTG), un enzima che deamina la gliadina nei soggetti portatori degli alleli HLA-DQA1 e DQB1 e per gli eterodimeri DQ2 o DQ8. La celiachia si manifesta con una condizione di malassorbimento cronico: il tipico danno intestinale è caratterizzato dalla distruzione dei villi e dall'iperplasia delle cripte, ma oggigiorno è possibile tenerlo sotto controllo con l'eliminazione del glutine dalla dieta. A livello molecolare è stato dimostrato che l'esposizione alla gliadina (una prolammina che insieme alla glutenina costituisce il glutine) induce una risposta infiammatoria che causa il danno dei villi che rivestono l'intestino tenue (atrofia dei villi). Il potenziale paziente celiaco è caratterizzato da un'alta espressione di IL-10 e da un aumento significativo del rapporto IL-10/IFN-y, seguito poi da una maggiore densità di cellule regolatorie come CD4+CD25 +Foxp3 + T reg, che esercitano effetti soppressivi. Sebbene sia riconosciuto che la CD sia mediata da una risposta Th1, non è ancora chiaro il meccanismo per cui le cellule Th1 siano indotte e mantenute nell'intestino dei pazienti. Le prove indicano che una interazione attiva e dinamica tra cellule immunitarie e non, ha un ruolo cruciale nell'iniziare e nel modellare questo pathway patologico, e che le citochine siano i mediatori principali di questo dialogo incrociato. In particolare, l'IL-21 pare avere un ruolo chiave in questo fenomeno: la sua espressione, infatti, è risultata maggiore nella mucosa intestinale di pazienti con CD attivo (sia pediatrici che adulti) rispetto a quella di pazienti CD trattati con una dieta priva di glutine e a quella di soggetti controllo. L'IL-21 è una citochina fortemente coinvolta nei meccanismi dell'infiammazione e in quelli dell'autoimmunità, con relativo coinvolgimento nello sviluppo e mantenimento di specifiche classi dei linfociti T (CD4+ e CD8+) e dei linfociti B. L'obiettivo di questo studio è stato quello di approfondire ed analizzare il possibile ruolo di questa citochina nello lo sviluppo della celiachia. In particolare ci siamo occupati di valutare dal punto di vista quantitativo la relazione tra i livelli sierici dell'IL-21 e i titoli sierici degli autoanticorpi IgA anti-tTG con relativo confronto del danno tissutale che viene a manifestarsi a livello della mucosa duodenale in pazienti considerati attivi. In questo studio sono stati analizzati i sieri di 160 pazienti CD, 120 non trattati e 40 trattati (sottoposti a dieta priva di glutine), e quelli di 45 volontari sani, con funzione di controllo. I risultati hanno dimostrato che i pazienti CD alla diagnosi esprimevano concentrazioni di IL-21 significativamente più elevate rispetto ai pazienti CD sottoposti a dieta e ai controlli. Inoltre i dati ottenuti, hanno dimostrato una correlazione positiva tra i livelli di IL-21 e le concentrazioni di autoanticorpi IgA anti-tTG, indice di un possibile ruolo di questa citochina nell'attivazione dei linfociti B. Infine, si è evidenziata una correlazione positiva dei livelli di IL-21 con il danno alla mucosa duodenale: questo ci ha permesso di ipotizzare la possibilità di un forte effetto immunomodulatore dell'IL-21 sulle funzioni dei linfociti T citotossici. Questo studio fornisce un'ulteriore prova dei dati emergenti sul potenziale ruolo dell'IL-21 nella patogenesi della CD, suggerendo il suo coinvolgimento nello sviluppo e nella progressione della CD.

Abstract

Numerous pathologies, while developing in the absence of an external threat such as infection, exposure to toxins or predisposition for the formation of tumors, tend to develop an inflammatory condition and specific damage to the tissue with consequent activation of the immune system. Such conditions show activation of the innate immune system and an excess of inflammatory mediators, but no evidence of an antigen-specific immune response. Alternatively, there are diseases characterized by an activation of the adaptive immune response with T and B lymphocytes responding to the autoantigen in the absence of any detectable microbial aggression or tumor invasion; these pathologies constitute the vast majority of diseases considered to be of autoimmune origin. Currently, about 80 autoimmune diseases have been identified that affect 5.7% of the population even if, according to the latest data in the literature, their incidence is increasing. Autoimmune disease is defined as a condition in which tissue damage is caused by the reactivity of T cells or reactive antibodies to their own antigens. In some cases, a disease is assumed to be of autoimmune origin only because B and T lymphocytes are present in the affected tissue. Animal models for the study of these diseases have been extremely useful in helping to understand both the mechanisms that drive the onset of the disease and those of pathogenesis. There are two important elements for understanding the high frequency of autoimmune diseases: first, self-reactivity. Indeed, the repertoire of immunocompetent lymphocytes providing protective immunity is selected on the basis of self-reactivity. Regulating self-reactivity helps shape the immune system so that it does not become associated with tissue damage, which requires constant vigilance. The immune system maintains a precarious balance between the two: too little response leads to a potential non-recognition of "danger", while an over-expressed response can potentially lead to self-reactivity. Second, there is a genetic predisposition to autoimmunity and aspects of this predisposition may be similar for many different autoimmune diseases. Autoimmune disease therefore not only requires self-reactivity, but can also be affected by the genetic vulnerability of the target organ. Some of the recent studies on the genetic basis of autoimmunity show that the genetic factors that regulate the vulnerability of specific organs are distinct from those that regulate self-reactivity. Therefore, individuals can share pathways that promote self-reactivity, but present with several autoimmune diseases. Celiac disease (CD), for example, is an immune-mediated systemic disease induced by the presence of gluten in genetically predisposed subjects, characterized by an autoimmune reaction against tissue transglutaminase (tTG), an enzyme that deaminates gliadin in subjects carrying the HLA- alleles. DQA1 and DQB1 and for the heterodimers DQ2 or DQ8. Celiac disease manifests itself with a condition of chronic malabsorption: typical intestinal damage is characterized by the destruction of the villi and hyperplasia of the crypts, but nowadays it is possible to keep it under control by eliminating gluten from the diet. At the molecular level, it has been shown that exposure to gliadin (a prolamine that together with glutenin makes up gluten) induces an inflammatory response that causes damage to the villi lining the small intestine (villous atrophy). The potential celiac patient is characterized by a high expression of IL-10 and a significant increase in the IL-10 / IFN-y ratio, followed by a higher density of regulatory cells such as CD4 + CD25 + Foxp3 + T reg, which exert suppressive effects. Although it is recognized that CD is mediated by a Th1 response, the mechanism by which Th1 cells are induced and maintained in the gut of patients is not yet clear. Evidence indicates that an active and dynamic interaction between immune and non-immune cells plays a crucial role in initiating and modeling this pathological pathway, and that cytokines are the main mediators of this cross dialogue. In particular, IL-21 seems to have a key role in this phenomenon: its expression, in fact, was greater in the intestinal mucosa of patients with active CD (both pediatric and adult) than that of CD patients treated with a diet. gluten-free and that of control subjects. IL-21 is a cytokine strongly involved in the mechanisms of inflammation and autoimmunity, with its involvement in the development and maintenance of specific classes of T lymphocytes (CD4 + and CD8 +) and B lymphocytes. The goal of this study was to investigate and analyze the possible role of this cytokine in the development of celiac disease. In particular, we have dealt with the quantitative evaluation of the relationship between the serum levels of IL-21 and the serum titers of the anti-tTG IgA autoantibodies with relative comparison of the tissue damage that occurs at the level of the duodenal mucosa in patients considered. active. In this study the sera of 160 CD patients, 120 untreated and 40 treated (on a gluten-free diet), and those of 45 healthy volunteers, with control function, were analyzed. The results demonstrated that CD patients at diagnosis expressed significantly higher IL-21 concentrations than dietary and control CD patients. Furthermore, the data obtained showed a positive correlation between the levels of IL-21 and the concentrations of IgA anti-tTG autoantibodies, indicating a possible role of this cytokine in the activation of B lymphocytes. Finally, a positive correlation was highlighted. IL-21 levels with damage to the duodenal mucosa: this allowed us to hypothesize the possibility of a strong immunomodulatory effect of IL-21 on the functions of cytotoxic T lymphocytes. This study provides further evidence of the emerging data on the potential role of IL-21 in the pathogenesis of CD, suggesting its involvement in the development and progression of CD.

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