Ionic Channels and analgésia – Analgesic effects of ASIC1a blockade by Psalmotoxine 1

Description

Studies of molecular mecanisms involved in pain reveal major pain actors and lead to the development of future major therapeutic agents. Pain perception originates from ionic channel modulation. These channels are also responsible for the propagation of pain signals. In our study, we show that a specific ion channel modulates nociceptif signals through activation of the opioid system. Asic Sensing Ionic Channels (ASIC) have already been involved in the nociceptive perception of tissular acidosis and inflammation. ASIC3 subunit implicated in nociception is not sensible to Psalmotoxine (PcTx1). ASIC1a channels are expressed in neurons of the dorsal horn in the spinal chord and ASIC1a homomeric channel are specifically blocked by Psalmotoxine (PcTx1). PcTx1 intrathecally injected in Mice and Rats induces deep analgésia in several pain models. Analgesia induced by ASIC1a blockade is du to activation of μ and δ opioid receptors. Those are activated by massive release of Met-Enkephalin in the cerebrospinal fluid. Altough this Met-Enk PcTx1 mediated release induced tolerance, it doesn't result in locomotor impairment observed with morphine, an analgesic classically used in clinic.

Abstract (French)

L'étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la douleur nous permet d'identifier les acteurs jouant des rôles majeurs et ainsi de définir précisément d'excellentes cibles thérapeutiques. Les canaux ioniques sont à l'origine de nos perceptions douloureuses, ils sont responsables du transport des messages nociceptifs et nous avons montré qu'ils pouvaient également moduler le message nociceptif via l'activation du système opioïdergique. Les canaux ioniques Asic Sensing Ion Channels (ASIC) sont directement impliqués dans les phénomènes de perception nociceptive de l'acidose tissulaire et de l'inflammation. Les sous-unités ASIC3 impliquées dans ces perceptions ne sont pas sensibles à la Psalmotoxine (PcTx1). En effet, PcTx1 est un bloqueur spécifique des canaux ASIC1a homomériques. Ces canaux ASIC1a sont exprimés dans le système nerveux central et notamment au niveau des neurones de la corne dorsale de la moelle épinière. L'injection de PcTx1 dans le liquide cérébrospinal de souris et de rats induit une analgésie efficace dans différents modèles de douleurs thermique, mécanique, inflammatoire et neuropathique. L'analgésie induite par le blocage spécifique des canaux ASIC1a résulte de la stimulation des récepteurs opioïdergiques μ et δ. Ces récepteurs sont activés par la Met-enképhaline qui est libérée massivement lors de l'inhibition des canaux ASIC1a. Bien que la Met-enképhaline relarguée induise une tolérance, elle ne produit pas de troubles locomoteurs comme le fait la morphine. Ainsi nous avons mis en évidence que le blocage d'ASIC1a dans le système nerveux central est responsable d'un relargage de Met-enképhaline qui en activant les récepteurs μ et δ provoque une analgésie puissante sans induire certains des effets indésirables de la morphine, une molécule analégésique de référence utilisée couramment en clinique.

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